Es gibt verschiedene Verlaufsformen des Rett-Syndroms. Am häufigsten treten die klassische und die atypische Form auf. Die Mehrheit der Betroffenen weist die klassische Form auf, die typischerweise in vier Entwicklungsphasen beschrieben wird.

I – Stagnation und II – Regression
Zu Beginn entwickeln sich die Mädchen meist unauffällig. Zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat kommt es jedoch zu einer Verlangsamung der Entwicklung, gefolgt von einem teilweisen oder deutlichen Verlust bereits erworbener Fähigkeiten. Besonders betroffen sind der gezielte Handgebrauch, die Laut- und Sprachentwicklung sowie motorische Fertigkeiten wie Stehen oder Gehen. Häufig treten in dieser Phase typische Handstereotypien (z. B. Waschen oder Wringen der Hände) sowie autismusähnliche Verhaltensweisen auf. Die Rückbildungsphase kann rasch verlaufen oder sich über mehrere Monate erstrecken.

III – Plateau
Darauf folgt eine sogenannte Plateau- oder pseudostationäre Phase. In dieser Zeit stabilisiert sich der Zustand oftmals. Die soziale Aufmerksamkeit und die Kontaktfähigkeit nehmen wieder zu, viele Mädchen zeigen eine ausgeprägte nonverbale Kommunikationsfähigkeit, insbesondere über den Blickkontakt. In diesem Lebensabschnitt treten nicht selten erstmals epileptische Anfälle auf.

IV – spätmotorische Verschlechterung
In der späteren Phase steht eine zunehmende motorische Beeinträchtigung im Vordergrund. Muskelsteifigkeit, Gangunsicherheit oder Skoliose können sich entwickeln oder verstärken. Gleichzeitig bleibt das soziale Interesse häufig erhalten oder verbessert sich sogar weiter. Die emotionale Wahrnehmung und das Bedürfnis nach Kommunikation bleiben bestehen

Phasen der rapiden Verschlecherung unterbrechen Stagnationsphasen oder gar Phasen mit leichten Entwicklungsfortschritten, die in Zeitpunkt des Auftretens, Tempo und Ausmaß individuell variieren können.

Die Lebenserwartung von Menschen mit Rett-Syndrom hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert und kann bis ins Erwachsenenalter reichen. Dennoch besteht ein erhöhtes gesundheitliches Risiko, insbesondere durch Begleiterkrankungen wie Epilepsie, Atemregulationsstörungen, Herzrhythmusstörungen oder wiederkehrende Infektionen (z. B. Lungenentzündungen).