Das MeCP2 – Gen
Das MECP2-Gen (Methyl-CpG-Binding Protein 2) befindet sich auf dem X-Chromosom und spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Funktion des Gehirns. Es enthält die Bauanleitung für das MeCP2-Protein – ein Eiweiß, das die Aktivität vieler anderer Gene reguliert.
Man kann sich das MeCP2-Protein wie einen „Regulator“ vorstellen: Es sorgt dafür, dass bestimmte Gene zur richtigen Zeit und in der richtigen Menge aktiviert oder gedämpft werden. Besonders wichtig ist diese Regulation für die Reifung und Stabilität von Nervenzellen sowie für die Verschaltung im Gehirn.
Die Entdeckung des Gen-Ortes
1966 publizierte Prof. Rett seine Daten zu 21 Mädchen mit sehr ähnlichen Kernsymptomen, der seither als Rett Syndrom bekannten Erkrankung. Erst 33 Jahre später, 1999, wurde das dafür verantwortliche Gen, das MECP2 Gen, gefunden.
Die 23 menschlichen Chromosomenpaare tragen mehr als 100.000 Gene. Jedes Gen besteht wiederum aus unterschiedlich vielen Nukleinsäuren. In Summe ist das wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen oder auch die Suche nach einem Tippfehler in einem sehr dicken Buch. Nun wusste man aus den klinischen Beschreibungen, dass primär nur Mädchen betroffen waren, was die Untersuchung des X-Chromosoms in den Fokus stellte. Erschwert wurde die Suche dadurch, dass man nur sehr vereinzelt familiäre Fälle mit mehreren betroffenen Mädchen kannte, da die allermeisten Fälle (mehr als 99.9%) spontan auftreten und keine weiteren betroffenen Familienmitglieder vorliegen.
Interessanterweise kannte man das Gen MECP2 schon seit Jahren, aber nicht den Zusammenhang mit dem Rett Syndrom. Hier gab es auch eine geografische Nähe. Prof. Rett war am Neurologischen Zentrum Rosenhügel aktiv, Prof. Adrian Bird arbeitete Anfang der 90er Jahre ebenfalls in Wien an einem molekularbiologischen Zentrum an genau diesem MECP2, jedoch ohne von diesem späteren Konnex zu wissen.
Schließlich halfen Daten aus großen Datenbanken und entsprechende Familien mit mehreren Betroffenen, den Standort der betroffenen Region von einigen tausend auf einige hundert Gene zu reduzieren. Die beiden Gruppen um Huda Y. Zoghbi und Uta Francke engten dann die möglichen Gene Schritt für Schritt ein, bis 1999 die Publikation den kausalen Zusammenhang beschreiben konnte.
Wie entsteht die Mutation?
Wie bereits beschrieben, entsteht die genetische Veränderung beim Rett-Syndrom in den allermeisten Fällen neu („de novo“) und zufällig.
Das bedeutet: Die Mutation tritt meist einmalig bei der Bildung einer Keimzelle (Eizelle oder Spermium) oder sehr früh nach der Befruchtung auf. Sie wird nicht „vererbt“, sondern entsteht spontan.
Das betroffene Gen liegt auf dem X-Chromosom.
Mädchen besitzen zwei X-Chromosomen (XX), Jungen ein X- und ein Y-Chromosom (XY).
Was passiert bei einer Mutation?
Ist das MECP2-Gen verändert (mutiert), wird das MeCP2-Protein entweder gar nicht oder nur eingeschränkt funktionsfähig gebildet. Dadurch gerät die feine Abstimmung der Genaktivität aus dem Gleichgewicht.
Die Folge sind Störungen in der neuronalen Entwicklung und Signalverarbeitung – was zu den typischen Merkmalen des Rett-Syndroms führt, etwa:
- Verlust gezielter Handfunktionen
- Verlust der Sprache
- motorische Auffälligkeiten
- epileptische Anfälle
- Atem- und Regulationsstörungen
Die Mutation betrifft also nicht „ein einzelnes Symptom“, sondern beeinflusst grundlegende Prozesse der Hirnentwicklung.
Warum gibt es unterschiedliche Schweregrade?
Bei Mädchen wird eines der beiden X-Chromosomen sehr früh in der Embryonalentwicklung zufällig „abgeschaltet“. Normalerweise geschieht das ungefähr im Verhältnis 50:50.
In seltenen Fällen kommt es jedoch zu einer sogenannten schrägen X-Inaktivierung. Das bedeutet: Es bleiben mehr Zellen mit dem gesunden oder mehr mit dem veränderten X-Chromosom aktiv.
Dadurch kann das klinische Bild milder oder schwerer ausgeprägt sein.
Sehr selten gibt es familiäre Fälle mit Geschwistern, die unterschiedlich stark betroffen sind. Auch hier spielt diese X-Inaktivierung eine Rolle.
Nicht gemeint sind Jungen mit einer MECP2-Duplikation – das ist ein genetisch und klinisch anderes Krankheitsbild und unterscheidet sich vom klassischen Rett-Syndrom.
Warum sind überwiegend Mädchen betroffen?
Das MECP2-Gen liegt auf dem X-Chromosom. Mädchen besitzen zwei X-Chromosomen (XX), Jungen nur eines (XY).
Wenn bei einem Mädchen eines der beiden X-Chromosomen die Mutation trägt, kann das zweite – gesunde – X-Chromosom einen Teil der Funktion übernehmen. Dadurch ist das Leben mit der Erkrankung möglich, auch wenn schwere Beeinträchtigungen auftreten.
Jungen hingegen haben nur ein X-Chromosom. Ist dieses betroffen, fehlt die „Ausgleichsmöglichkeit“, weshalb die Erkrankung bei ihnen meist schwerer verläuft oder bereits sehr früh lebensbedrohlich sein kann. Deshalb betrifft das klassische Rett-Syndrom fast ausschließlich Mädchen.
Was bedeutet das für weitere Kinder?
Wird bei einem Mädchen eine MECP2-Mutation gefunden und lässt sich diese weder bei der Mutter noch beim Vater nachweisen, handelt es sich mit großer Wahrscheinlichkeit um eine de-novo-Mutation.
In diesem Fall besteht kein erhöhtes Wiederholungsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Das Risiko liegt bei unter 1 %.
Eine sehr seltene Ausnahme kann ein sogenanntes Keimzell- (Gonaden-)Mosaik sein. Dabei tragen einzelne Keimzellen eines Elternteils die Mutation, obwohl sie im Bluttest nicht nachweisbar ist. Dieses Risiko ist jedoch sehr gering.
Bei einer weiteren Schwangerschaft kann nach genetischer Beratung eine gezielte pränatale Untersuchung auf genau die bei der betroffenen Tochter gefundene Mutation durchgeführt werden.
Bedeutung für Forschung und Therapie
Das Wissen um das MECP2-Gen hat die Rett-Forschung grundlegend verändert. Seit der Entdeckung des Gens im Jahr 1999 ist klar, dass es sich um eine genetisch definierte Erkrankung handelt.
Heute wird intensiv an gentherapeutischen Ansätzen, RNA-basierten Therapien und weiteren molekularen Strategien geforscht, um die Funktion des MECP2-Proteins gezielt zu verbessern oder wiederherzustellen.