Antwort: Das Rett-Syndrom ist eine genetisch verursachte Erkrankung. Das verantwortliche Gen heißt
MeCP2. Bei den meisten Mädchen mit Rett-Syndrom werden kleine Veränderungen (Mutationen)
in diesem
Gen gefunden. Das MeCP2-Gen ist für die Ausschaltung von vielen anderen Genen zuständig. Warum
durch die Schädigung des MeCP2-Gens das Rett-Syndrom verursacht wird ist bisher allerdings nicht
bekannt. Bei Kindern, auf die die diagnostischen Kriterien zutreffen, kann in einem Gentest das
MeCP2-Gen untersucht werden. Wird eine Veränderung gefunden, ist die Diagnose sicher. Findet
sich keine Veränderung, kann trotzdem ein Rett-Syndrom vorliegen. Es sollten dann aber andere
Erkrankungen ausgeschlossen werden.
Das MeCP2-Gen liegt auf dem X-Chromosom. Dieses kann sowohl vom Vater als auch von der Mutter
stammen. Untersucht man die Gene von Vater und Mutter, ist aber in 99,5% keine Veränderung zu
finden (sporadisches Auftreten). Die Mutationen sind bei der Bildung der Eizellen oder der Spermen
neu entstanden.
Frage 2: Warum bekommen nur Mädchen das Rett-Syndrom?
Antwort: Primär beobachtete man nur Mädchen mit den typ. klinischen Zeichen eines Rett Syndroms. Das trug auch sehr zur "Entdeckung" des MECP2 bei. Damit wurden nach und nach auch Burschen untersucht: dabei fand man zwei Gruppen: die männlichen Neugeborenen mit RETT-typischen MECP2 Mutationen zeigten eine frühe, schwer behandelbare Epilepsie und verstarben in den ersten beiden Lebensjahren. Die Patienten mit RETT-untypischen MECP2-Mutationen zeigen eine geistige Behinderung, aber keine typischen Symptome wie bei Mädchen mit RTT. Es bleibt aber bei der Empfehlung, Familienmitglieder nur bei ernstzunehmenden Hinweisen genetisch zu untersuchen, da bei mehr als 99% der Mädchen mit genet. verifiziertem Rett-Syndrom die genetische Veränderung (Mutation oder Deletion) in der sehr frühen Embryonalphase neu aufgetreten ist.
Frage 3: Wie groß ist das Risiko für ein weiteres Kind, auch am Rett-Syndrom zu erkranken?
Antwort: Es ist mit ca. 0,5% sehr gering. Sollte der Gentest bei Ihrer Tochter eine Veränderung im MeCP2-Gen ergeben haben, besteht die Möglichkeit zur pränatalen Diagnostik. Statistisch gesehen liegt diese Häufigkeit bereits im Bereich des Zufalls.
Frage 4: Gibt es eine Therapie?
Antwort: Bisher gibt es leider keine Therapie, die das Rett-Syndrom heilt. Es gibt aber eine Vielzahl von Therapien, die den Mädchen helfen, ihnen das Leben zu verbessern.
Frage 5: Wie und wann wurde das MeCP2 entdeckt?
Antwort: Forscher vom Howard Hughes Medical Institut (HHMI) am Baylor College of Medicine und an der Stanford Universität haben das Rett (RTT) Gen gefunden! (veröffentlicht am 1.Oktober 1999 in der Zeitschrift Nature Genetics) Ausgelöst wird das Rett-Syndrom durch ein mangelhaftes Gen, das lokalisiert ist auf dem X-Chromosom und den Namen MeCP2 (ausgesprochen meck-pea-two) trägt. Entdeckt wurde das Gen in den Labors von Dr. Huda Zoghbi, einer Neurogenetikerin, die großes Interesse für das Rett-Syndrom zeigte, nachdem Sie die erste Patientin mit Rett-Syndrom im Jahre 1983 gesehen hatte. Das National Institute for Child Health and Human Developement und die International Rett Syndrome Association (IRSA) unterstützten diese Arbeit und ermöglichten so die Entdeckung. Sowohl Dr. Zoghbi als auch ihre Mitarbeiterin an der Stanford Universität, Dr. Uta Francke, sind Forscherinnen, die vom Howard Hughes Medical Institut unterstützt werden.
Frage 6: Welche Bedeutung hat die Entdeckung von MeCP2?
Antwort: … zur Feststellung des Rett-Syndroms: MeCP2 ist ein biologischer Marker, der eine Diagnose auf molekularer Basis ermöglichen kann! Man beachte aber: Mutationen auf dem MeCP2 sind nicht zwangsläufig gleichbedeutend mit der Diagnose Rett-Syndrom. Das Rett-Syndrom ist klinisch definiert, während MeCP2-Mutationen auch in Menschen gefunden wurden, die die klinischen Kriterien für Rett-Syndrom nicht erfüllten.
… als pränataler Test, um das Rett-Syndrom in Familien mit einer bereits betroffenen Tochter zu
testen (obwohl das Wiederholungsrisiko sehr gering ist, s.o. Frage 3)
a) Ein Test, um Geschwister von Rett-Mädchen zu untersuchen, ob sie asymptomatische Träger
sind.
b) Eine Grundlage zur Entwicklung von Strategien zur Vorbeugung der Symptome des Rett-Syndroms.
Frage 7: Warum war diese Entdeckung so schwierig?
Antwort: Die 23 menschlichen Chromosomenpaare tragen mehr als 100.000 Gene. Um ein spezifisches
Gen auf einem Chromosom zu finden – oder schlimmer noch, den Defekt in einem der Millionen von
Nukleinsäuren zu finden – ohne die geringste Idee der Position dieses Defekts, ist ungefähr
so wie die sprichwörtliche Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Aber was passiert, wenn man
einen Magneten in diesen Heuhaufen hält? Man wird möglicherweise alte Nägel,
Schrauben und andere Metallgegenstände anziehen aber vielleicht auch diese ganz bestimmte
Nadel herausziehen können.
"Verbindungsstellen" oder "genetische Marker" sind DNA-Segmente, die mit dem defekten Gen von
einer Generation zur nächsten vererbt werden.
Wenn Charakterzüge, die durch unterschiedliche Gene bestimmt werden, an verschiedene
Familienmitgliedern vererbt werden, dann sind diese Gene sehr wahrscheinlich auf dem Chromosom
benachbart. Spezielle Enzyme, die die DNA an ganz bestimmten Punkten kappen können,
ermöglichen es den Genetikern immer kleinere Stücke der DNA zu erhalten, die aber immer noch
das defekte Gen enthalten.
Dem Rett-Syndrom kann durch diesen Ansatz schwerlich Rechnung getragen werden, weil 99,5% der
Fälle sporadisch sind und nur ein einziges Mal in jeder Familie auftreten.
Es ist viel einfacher den Ort eines defekten Gens zu bestimmen, wenn man die DNA von vielen
betroffenen und nichtbetroffenen Mitgliedern einer Familie vergleichen kann, da diese
Familienmitglieder viele gemeinsame DNA-Sequenzen haben und so genetische Marker liefern können.
In den wenigen Familien, in denen mehr als ein Kind betroffen ist, kann das Rett-Syndrom
auftreten bei Geschwistern, Halbschwestern, eineiigen Zwillingen oder anderen Verwandten. Es
kommt immer vor bei beiden eineiigen Zwillingen, aber in nur einem Fall bei zweieiigen
Zwillingen. Das Rett-Syndrom wird von einer Rett-Mutter zur Tochter übertragen. Diese ganz
wenigen Familien mit mehr als einem betroffenen Mädchen ermöglichen den Forschern der
Lösung des Rätsels näher zu kommen.
Frage 8: Wie sind die genetischen Zusammenhänge beim Rett-Syndrom?
Antwort: Jeder von uns hat 46 Chromosome, die aus einem Satz von 23 Paaren bestehen und zwar in
jeder Zelle unseres Körpers außer in den Eizellen und in den Spermien. Diese Chromosomen haben
unterschiedliche Größen und Formen und tragen Tausende von Genen, die als "Blaupause" für unsere
individuelle Entwicklung fungieren. Das X und das Y-Chromosom bestimmen unser Geschlecht. Frauen
haben ein X-Chromosom von jedem Elternteil (XX); Männer erhalten ein X-Chromosom von der
Mutter und ein Y-Chromosom vom Vater (XY).
Da Frauen zwei X-Chromosome besitzen, aber nur eines für die genetische Information benötigen,
wird das zusätzliche X-Chromosom abgeschaltet und zwar durch einen Prozess, der "X-Inaktivierung"
genannt wird.
Durch einen Abschaltvorgang nach zufälligem Muster wird im Normalfall bei Frauen ein X-Chromosom
in jeder einzelnen Zelle stillgelegt (üblicherweise in der Hälfte der Zellen das mütterliche
X-Chromosom und in der anderen Hälfte das väterliche). Daraus resultieren Zellen mit einem
funktionierenden X-Chromosom.
Weil bei Männern eine Ersatzkopie des X-Chromosoms fehlt, die ein defektes Chromosom kompensieren
könnte, wirken sich Mutationen auf dem X-Chromosom bei Jungen oft verheerend aus.
Die erste Hypothese, die die Suche einzuengen half, basierte auf der Tatsache, dass das
Rett-Syndrom nur bei Mädchen beobachtet wurde. Diese Tatsache machte für das Auftreten von
Rett-Syndrom eine X-dominante Mutation wahrscheinlich, tödlich verlaufend für Jungen.
Ausschlussstudien engten die Lokalisation auf den X-Chromosomen auf eine Region, bekannt als
Xq28, weiter ein. Die IRSA sammelte Informationen von familiären Fällen des Rett-Syndrom
in einer Datenbank, die für Forscher der ganzen Welt offen ist.
Die wenigen Familien mit mehr als einen betroffenen Rett-Mädchen halfen den Forschern von
Baylor und Stanford, den Standort der betroffenen Region von einigen tausend auf einige hundert
Gene zu reduzieren. Die Zoghbi- und Francke-Gruppe hat ungefähr zwei Dutzend Gene über einen
Zeitraum von mehreren Jahren analysiert bis letzten Endes das "Schuldige", ein Gen genannt MeCP2,
identifiziert werden konnte. Im Fall des Rett-Gens MeCP2 beeinflusst diese Mutation die
Gehirnentwicklung in einer derart entscheidenden Art und Weise, daß Jungen entweder vor oder
kurz nach der Geburt sterben und zu keiner Zeit die Möglichkeit haben ein Rett-Syndrom zu
entwickeln. Wir wissen, dass die Stärke der Ausprägung des Rett-Syndroms in direkten
Zusammenhang steht mit der Anzahl der Zellen, die nach einer zufälligen X-Inaktivierung mit
einer normalen Kopie von MeCP2 ausgestattet sind.
Findet die X-Inaktivierung der X-Chromosome, die das mutierte Gen tragen, in einer großen Anzahl
von Zellen statt, werden die Symptome wenig ausgeprägt sein. Wenn statt dessen eine größere
Anzahl von Zellen existiert, in denen das gesunde X-Chromosom stillgelegt ist, kann der Beginn
der Erkrankung eher und die Ausprägung der Symptome stärker sein. Ein Beispiel dafür
wäre ein betroffenes Mädchen ohne frühkindliche Entwicklungsphase.
Frage 9: Was läuft falsch beim Rett-Syndrom?
Antwort: Während unserer Entwicklung werden eine Vielzahl von Genen exprimiert (übersetzt in
Eiweißstrukturen) und zwar in unterschiedlichen Gewebearten des menschlichen Körpers zu
unterschiedlichen Zeiten und in unterschiedlicher Ausprägung.
Zum Beispiel könnte ein hypothetisches Gen, das im Gehirngewebe "angeschaltet" wird, sagen wir
mal am Tag 11 in unserer Entwicklung, eine Woche später in seiner Wirkungsweise drastisch
reduziert werden, wenn die ursprüngliche Aufgabe dieses Gens erledigt ist. Das Rett-Gen MeCP2
ist verantwortlich für die Ausbildung eines Proteins, genannt MeCP2. Dieses Protein beeinflusst
einen von vielen biochemischen Schaltvorgängen zur Kontrolle der komplexen Expressionsmuster
anderer Gene. Es ist entscheidend für den Abschaltzeitpunkt. Außerdem spielt es eine
Schlüsselrolle in der Gehirnentwicklung und ist lebensnotwendig.
Wissenschaftler glauben, dass ein nicht richtig funktionierendes MeCP2-Protein es anderen Genen
erlaubt, zu unpassenden Phasen in der Entwicklung sich einzuschalten. Dadurch wird das genau
abgestimmte Muster unserer Entwicklung verändert.
Ziel ist es nun herauszufinden, wie genau dieses Eiweiß in einem gesunden Gehirn arbeitet und
wie die einzelnen Mutationen die Gehirnentwicklung beeinflussen. Daraufhin könnten
Therapiestrategien entwickelt werden, die die Abfolge von schädlichen Effekten auf die
Entwicklung unterbrechen.
Frage 10: Gibt es das Rett-Syndrom auch bei Jungen?
Jungen haben nur ein X-Chromosom. Das MeCP2-Gen ist offensichtlich so entscheidend für das Leben, dass eine Fehlfunktion für Jungen den Tod bedeutet vor oder kurz nach der Geburt. Zwei männliche Kinder von Familien mit Rett-Mädchen starben an schwerer Enzephalopathie (unbekannte Gehirnzerstörung) nur wenige Monate nach der Geburt. Die Forscher glauben, dass es sich bei diesen Jungen um die tödliche schwere männliche Version des Rett-Syndroms handelt.
Frage 11: Was geschieht nun mit dem MeCP2?
Antwort: Das MeCP2-Gen ist sehr groß. Der Teil des Gens, der bis jetzt analysiert worden ist, hat Mutationen aufgedeckt, die für ungefähr 70% der Rett-Syndrom-Fälle verantwortlich sind. Nächster Schritt ist nun die Suche nach dem verbleibenden Rest des Gens von Rett-Betroffenen, um alle Mutationen zu finden. Sind alle Mutationen identifiziert, muss einzeln der jeweilige Effekt auf das Ausmaß und die Stabilität des schadhaften Proteins untersucht werden. Labortests müssen entwickelt werden, um die Funktion der veränderten Eiweiße aufzuklären. Als nächster Schritt muss ein Krankheitsmodell entwickelt werden, möglicherweise ein Mausmodell, um zu untersuchen, wie diese Mutationen auf das Gehirn auf einer molekularen Ebene einwirken. Tiermodelle werden die Wirksamkeit verschiedener Therapien beweisen helfen.
Frage 12: Weist jedes Mädchen die gleiche Mutation auf?
Antwort: Da 99,5% der Rett-Fälle neu auftreten und nicht vererbt sind, weist möglicherweise jedes Mädchen eine unterschiedliche Mutation des Gens auf. Wahrscheinlich existiert eine noch viel größere Anzahl von MeCP2-Mutationen, die das Rett-Syndrom auslösen.
Frage 13: Was bedeutet die Entdeckung des Gens für unsere Mädchen?
Antwort: Die Entdeckung des Gens, das verantwortlich ist für das Rett-Syndrom, hat gegenwärtig
noch keinerlei praktische Bedeutung für Rett-Mädchen oder ihre Familien. Therapiestudien und
verbesserte Möglichkeiten zur Behandlung spezieller Symptome, wie epileptische Anfälle,
müssen vorangetrieben werden, wohingegen Genetiker und Biochemiker das molekulare Geheimnis
von MeCP2 lüften wollen.
Aber es gibt Anlass zur Hoffnung. Die Gehirnentwicklung ist mit der Geburt nicht abgeschlossen,
und die Symptome des Rett-Syndrom manifestieren sich erst nach einigen Monaten. Die Forscher
glauben, dass die Zeit unmittelbar nach der Geburt eine günstige Gelegenheit für ein
therapeutisches Einschreiten bieten kann, noch bevor ein Schaden entstanden ist. Jetzt versucht
man auch andere genetische Schalter zu finden, die ähnlich wie MeCP2 funktionieren.
Andere biochemische Wege könnten so verändert werden, dass der Funktionsverlust von MeCP2
ausgeglichen wird.
Frage 14: Können auch Geschwister von Rett-Mädchen RS vererben?
Die Antwort auf diese Frage ergibt sich eigentlich aus dem genannten auf der Homepage, "daß mehr als 99.5% der Mutationen neu auftreten". Das bedeutet, daß die betroffenen Mädchen die ersten sind und nicht über die Mutter vererbt wurde. Insofern ist auch eine Weitergabe über die Tochter der Mutter (Schwester) sehr, sehr selten und eine diesbezügliche testung nicht empfohlen.